無菌制劑CCIT檢漏注意事項問與答 上海奇宜專業(yè)指導

　　十年前，無菌容器封閉系統(tǒng)完整性測試，要對產(chǎn)品進行無菌測試。十年后，無菌制劑（CCIT）檢漏--容器封閉完整性測試，要對微生物進行挑戰(zhàn)測試，或者進行更多的循環(huán)染色試驗。隨著科技的進步，泄漏測試技術的更新和研究共享的延伸，對CCIT檢漏--容器密閉完整性測試重新定義，以下是相關的疑問與解答:

　　問1、需要進行微生物挑戰(zhàn)測試以驗證包裝完整性，和/或驗證替代物理化學CCIT方法的靈敏度嗎？

　　答:驗證物理化學泄漏測試，進行微生物挑戰(zhàn)測試比較。不過，現(xiàn)在沒有標準的微生物挑戰(zhàn)方法作為比較的基礎，微生物挑戰(zhàn)測試是眾所周知的概率測試。相反，使用適當?shù)目勺匪菪孤┰囼瀸π孤y試儀器性能進行鑒定。例如，可以通過NIST氣流計將空氣泄漏引入測試室來驗證真空衰減泄漏測試儀器的性能。在鑒定后，適當?shù)男孤y試方法驗證方案要求在多天的操作中隨機測試多個陽性和陰性對照包的成功區(qū)分。同樣，監(jiān)管機構(gòu)此前預計微生物挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)是市場批準的新產(chǎn)品申請的一部分。目前，美國監(jiān)管市場的機構(gòu)僅批準受到來自敏感且經(jīng)適當驗證的非數(shù)據(jù)的支持微生物CCIT方法。

　　問2、染料進入測試，如USP <381>自密封能力是有效的CCIT檢漏方法嗎？

　　答:國際標準組織（ISO）染料用于檢測多劑量塞子可用注射針，反復穿刺時重新閉合的能力。不過，這些檢測未經(jīng)過驗證，不可靠或不夠靈敏，結(jié)果通常是可變的和主觀的。分光光度染料檢測不能消除假陽性或陰性結(jié)果的風險。另一種常見的染料進入誤區(qū)是測試方法靈敏度定義為染料檢測的定量限。相反，泄漏測試方法的靈敏度是測試在無泄漏容器和泄漏容器的隨機混合物中識別具有特定缺陷的包裝的能力。如果入口測試的挑戰(zhàn)條件無法將染料吸入包裝中，或者產(chǎn)品本身阻塞或堵塞泄漏路徑，那么識別微量痕跡染料的檢測方法將是無效的。

　　問3、通過將針，管或移液管插入包裝而制成的陽性對照（帶有泄漏包裝），能充分證明CCIT檢漏方法的能力嗎？

　　答:將線，針，管或移液管插入注射劑玻璃小瓶，注射器筒或彈性塞中是產(chǎn)生缺陷的較便宜且簡單的方法， 并且可用于篩選泄漏測試方法。但是，在許多情況下，人工插入包裝中的長通道或線無法替代在整容器中策略性定位的更現(xiàn)實的缺陷，包括在關鍵的密封位置。最近在玻璃瓶壁上使用激光鉆孔的研究表明，液體產(chǎn)品配方中的蛋白質(zhì)活性物質(zhì)可能會堵塞缺陷，因此無法使用依靠氣體或液體流過泄漏的泄漏測試方法，如真空衰減或染料進入（ 5）。如果有其他類型的人工缺陷，可能會忽略這一情況，特別是當使用除產(chǎn)品本身以外的解決方案。

　　問4、氦質(zhì)譜是包裝完整性驗證最有用的方法嗎？

　　答:氦質(zhì)譜是一種高度靈敏的泄漏檢測工具，用于定量測量密封包裝的泄漏。從歷史上看，氦測試用于更好地了解微生物通過已知泄漏路徑進入的可能性（6）。但是，氦質(zhì)譜僅與測試包中的氦濃度一樣準確。用氦示蹤氣體浸沒測試包需要刺穿封閉的包裝，然后重新密封注射部位或在封閉之前沖洗包裝。這兩種方法都依賴于技術，對產(chǎn)品填充包具有破壞性。在進行泄漏測試之前，測試包內(nèi)的氦氣可能會因大量泄漏而迅速丟失，并且可能導致無意義的低泄漏率。因此，雖然非常有用，但氦質(zhì)譜不是所有注射包裝測試情況的首選方法。

　　問5、有效的CCIT檢漏方法必須檢測直徑小至0.2μm的包裝泄漏嗎？

　　答:理想的泄漏檢測方法可以識別直徑為0.2μm的所有泄漏，以及任何產(chǎn)品包裝中的大型可見缺陷，快速，非破壞性和準確，這種方法尚不存在。如果存在，要證明其能力的最大挑戰(zhàn)可能是在測試包中產(chǎn)生亞微米泄漏，用微管等模擬亞微米泄漏有其自身的問題（見誤區(qū)4）。據(jù)報道，激光鉆孔技術可在層壓薄膜中產(chǎn)生小至約2至3μm（標稱直徑）的缺陷，或在玻璃小瓶中產(chǎn)生約4至5μm的缺陷。較小的孔容易被碎屑堵塞，并且它們的尺寸不容易驗證，很少有由于亞微米級泄漏而發(fā)生產(chǎn)品召回。相反，零星的包裝缺陷或生產(chǎn)過程趨于失控，引發(fā)了常規(guī)檢查錯過的更嚴重泄漏的產(chǎn)品。最有用和最實用的泄漏測試方法發(fā)現(xiàn)了小的切實存在的泄漏，但也發(fā)現(xiàn)了許多較大的明顯缺陷，導致產(chǎn)品召回。

　　問6、高壓泄漏檢測（HVLD）是破壞性泄漏測試方法嗎？

　　答:來自Hospira的科學家報告說，HVLD暴露導致臭氧在小體積小瓶包裝的頂部空間中形成，導致活性物質(zhì)氧化（7）。充足的氮氣沖洗消除了這種影響。顯然，暴露于HVLD的穩(wěn)定性測試產(chǎn)品是謹慎的。盡管如此，繼續(xù)成功地將HVLD用于許多類型的藥品仍然支持這種方法的價值。

　　問7、首選專利的泄漏測試方法可靠嗎？

　　答:獲得專利的泄漏測試儀器或技術不一定可靠，堅固或靈敏。事實上，它可能根本不適用于給定的產(chǎn)品包裝應用。在決定泄漏測試方法或儀器制造商之前，請進行多次多天的測試?；跀?shù)學模型的泄漏檢測預測或使用少數(shù)軟件包的有限結(jié)果不是主要資本購買決策的基礎。相反，使用隨機引入的無泄漏和泄漏包（從小到大的缺陷）多次，多天測試包裝產(chǎn)品。使用通用挑戰(zhàn)包集比較各種供應商的儀器。在最終確定購買決策之前，租用工具以允許數(shù)據(jù)生成時間窗口。此外，成功的儀器安裝和驗證應是最終付款的先決條件，以確保項目完成令人滿意。

　　問8、殘余密封力（RSF）是包裝完整性測試方法嗎？

　　答:殘余密封力測試表明彈性體封閉物施加到小瓶（8,9）的瓶子密封表面上的力的大小。RSF測試對于驗證壓縮密封質(zhì)量和一致性至關重要。但是，RSF不測量泄漏。包裝可以具有理想的RSF并且仍然在玻璃中具有裂縫。另一方面，低RSF確實指出了瓶/閉合界面處的泄漏風險增加。

　　問9、一種泄漏測試方法能適用于所有產(chǎn)品包裝系統(tǒng)嗎？

　　答:許多泄漏測試方法都很有用，但沒有一種適用于所有應用。在過去十年中，包裝完整性技術已經(jīng)大大改進，以至于泄漏測試方法的工具箱對于各種產(chǎn)品包裝應用是必不可少的。通常，真空衰減方法對于測試粉末填充的包裝和非蛋白質(zhì)的液體填充的包裝（10）是有效的。高壓泄漏檢測適用于許多含有液體配方的包裝系統(tǒng)（5）?；诩す獾臍怏w頂空檢測的頻率調(diào)制光譜對于需要真空或惰性氣體頂空的包裝非常有用（11）。這些非破壞性的快速泄漏測試方法是當今主要的CCIT工具。隨著技術的進步，其他方法可能會成為泄漏檢測的最前沿，完全依賴微生物挑戰(zhàn)和染料進入測試的時代即將落幕。

　　問10、容器封閉系統(tǒng)的完整性得到驗證后，還需要CCIT檢漏嗎？

　　答:單一產(chǎn)品包裝完整性驗證研究提供了一種時間點測量，在產(chǎn)品生命周期質(zhì)量保證方面幾乎沒有價值。它沒有考慮日常運營變化或包裝組件批次之間的差異。此外，它不保證常規(guī)生產(chǎn)和發(fā)布的產(chǎn)品是不可或缺的。