CCIT--容器密閉完整性測試的十大疑問與解答--上海奇宜專業(yè)指導(dǎo)

　　十年前，容器封閉系統(tǒng)完整性測試，要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行無菌測試。十年后，（CCIT）容器封閉完整性測試，要對(duì)微生物進(jìn)行挑戰(zhàn)測試，或者進(jìn)行更多的循環(huán)染色試驗(yàn)。隨著科技的進(jìn)步，泄漏測試技術(shù)的更新和研究共享的延伸，對(duì)CCIT容器密閉完整性測試重新定義，以下是相關(guān)的十大疑問與解答:

　　疑問1、需要進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)測試以驗(yàn)證包裝完整性，和/或驗(yàn)證替代物理化學(xué)CCIT方法的靈敏度嗎？

　　驗(yàn)證物理化學(xué)泄漏測試，進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)測試比較。不過，現(xiàn)在沒有標(biāo)準(zhǔn)的微生物挑戰(zhàn)方法作為比較的基礎(chǔ)，微生物挑戰(zhàn)測試是眾所周知的概率測試。相反，使用適當(dāng)?shù)目勺匪菪孤┰囼?yàn)對(duì)泄漏測試儀器性能進(jìn)行鑒定。例如，可以通過NIST氣流計(jì)將空氣泄漏引入測試室來驗(yàn)證真空衰減泄漏測試儀器的性能。在鑒定后，適當(dāng)?shù)男孤y試方法驗(yàn)證方案要求在多天的操作中隨機(jī)測試多個(gè)陽性和陰性對(duì)照包的成功區(qū)分。同樣，監(jiān)管機(jī)構(gòu)此前預(yù)計(jì)微生物挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)是市場批準(zhǔn)的新產(chǎn)品申請(qǐng)的一部分。目前，美國監(jiān)管市場的機(jī)構(gòu)僅批準(zhǔn)受到來自敏感且經(jīng)適當(dāng)驗(yàn)證的非數(shù)據(jù)的支持微生物CCIT方法。

　　疑問2、染料進(jìn)入測試，如USP <381>自密封能力是有效的CCIT方法嗎？

　　國際標(biāo)準(zhǔn)組織（ISO）染料用于檢測多劑量塞子可用注射針，反復(fù)穿刺時(shí)重新閉合的能力。不過，這些檢測未經(jīng)過驗(yàn)證，不可靠或不夠靈敏，結(jié)果通常是可變的和主觀的。分光光度染料檢測不能消除假陽性或陰性結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。另一種常見的染料進(jìn)入誤區(qū)是測試方法靈敏度定義為染料檢測的定量限。相反，泄漏測試方法的靈敏度是測試在無泄漏容器和泄漏容器的隨機(jī)混合物中識(shí)別具有特定缺陷的包裝的能力。如果入口測試的挑戰(zhàn)條件無法將染料吸入包裝中，或者產(chǎn)品本身阻塞或堵塞泄漏路徑，那么識(shí)別微量痕跡染料的檢測方法將是無效的。

　　疑問3、通過將針，管或移液管插入包裝而制成的陽性對(duì)照（帶有泄漏包裝），能充分證明CCIT方法的能力嗎？

　　將線，針，管或移液管插入注射劑玻璃小瓶，注射器筒或彈性塞中是產(chǎn)生缺陷的較便宜且簡單的方法， 并且可用于篩選泄漏測試方法。但是，在許多情況下，人工插入包裝中的長通道或線無法替代在整容器中策略性定位的更現(xiàn)實(shí)的缺陷，包括在關(guān)鍵的密封位置。最近在玻璃瓶壁上使用激光鉆孔的研究表明，液體產(chǎn)品配方中的蛋白質(zhì)活性物質(zhì)可能會(huì)堵塞缺陷，因此無法使用依靠氣體或液體流過泄漏的泄漏測試方法，如真空衰減或染料進(jìn)入（ 5）。如果有其他類型的人工缺陷，可能會(huì)忽略這一情況，特別是當(dāng)使用除產(chǎn)品本身以外的解決方案。

　　疑問4、氦質(zhì)譜是包裝完整性驗(yàn)證最有用的方法嗎？

　　氦質(zhì)譜是一種高度靈敏的泄漏檢測工具，用于定量測量密封包裝的泄漏。從歷史上看，氦測試用于更好地了解微生物通過已知泄漏路徑進(jìn)入的可能性（6）。但是，氦質(zhì)譜僅與測試包中的氦濃度一樣準(zhǔn)確。用氦示蹤氣體浸沒測試包需要刺穿封閉的包裝，然后重新密封注射部位或在封閉之前沖洗包裝。這兩種方法都依賴于技術(shù)，對(duì)產(chǎn)品填充包具有破壞性。在進(jìn)行泄漏測試之前，測試包內(nèi)的氦氣可能會(huì)因大量泄漏而迅速丟失，并且可能導(dǎo)致無意義的低泄漏率。因此，雖然非常有用，但氦質(zhì)譜不是所有注射包裝測試情況的首選方法。

　　疑問5、有效的CCIT方法必須檢測直徑小至0.2μm的包裝泄漏嗎？

　　理想的泄漏檢測方法可以識(shí)別直徑為0.2μm的所有泄漏，以及任何產(chǎn)品包裝中的大型可見缺陷，快速，非破壞性和準(zhǔn)確，這種方法尚不存在。如果存在，要證明其能力的最大挑戰(zhàn)可能是在測試包中產(chǎn)生亞微米泄漏，用微管等模擬亞微米泄漏有其自身的問題（見誤區(qū)4）。據(jù)報(bào)道，激光鉆孔技術(shù)可在層壓薄膜中產(chǎn)生小至約2至3μm（標(biāo)稱直徑）的缺陷，或在玻璃小瓶中產(chǎn)生約4至5μm的缺陷。較小的孔容易被碎屑堵塞，并且它們的尺寸不容易驗(yàn)證，很少有由于亞微米級(jí)泄漏而發(fā)生產(chǎn)品召回。相反，零星的包裝缺陷或生產(chǎn)過程趨于失控，引發(fā)了常規(guī)檢查錯(cuò)過的更嚴(yán)重泄漏的產(chǎn)品。最有用和最實(shí)用的泄漏測試方法發(fā)現(xiàn)了小的切實(shí)存在的泄漏，但也發(fā)現(xiàn)了許多較大的明顯缺陷，導(dǎo)致產(chǎn)品召回。

　　疑問6、高壓泄漏檢測（HVLD）是破壞性泄漏測試方法嗎？

　　來自Hospira的科學(xué)家報(bào)告說，HVLD暴露導(dǎo)致臭氧在小體積小瓶包裝的頂部空間中形成，導(dǎo)致活性物質(zhì)氧化（7）。充足的氮?dú)鉀_洗消除了這種影響。顯然，暴露于HVLD的穩(wěn)定性測試產(chǎn)品是謹(jǐn)慎的。盡管如此，繼續(xù)成功地將HVLD用于許多類型的藥品仍然支持這種方法的價(jià)值。

　　疑問7、首選專利的泄漏測試方法可靠嗎？

　　獲得專利的泄漏測試儀器或技術(shù)不一定可靠，堅(jiān)固或靈敏。事實(shí)上，它可能根本不適用于給定的產(chǎn)品包裝應(yīng)用。在決定泄漏測試方法或儀器制造商之前，請(qǐng)進(jìn)行多次多天的測試?；跀?shù)學(xué)模型的泄漏檢測預(yù)測或使用少數(shù)軟件包的有限結(jié)果不是主要資本購買決策的基礎(chǔ)。相反，使用隨機(jī)引入的無泄漏和泄漏包（從小到大的缺陷）多次，多天測試包裝產(chǎn)品。使用通用挑戰(zhàn)包集比較各種供應(yīng)商的儀器。在最終確定購買決策之前，租用工具以允許數(shù)據(jù)生成時(shí)間窗口。此外，成功的儀器安裝和驗(yàn)證應(yīng)是最終付款的先決條件，以確保項(xiàng)目完成令人滿意。

　　疑問8、殘余密封力（RSF）是包裝完整性測試方法嗎？

　　殘余密封力測試表明彈性體封閉物施加到小瓶（8,9）的瓶子密封表面上的力的大小。RSF測試對(duì)于驗(yàn)證壓縮密封質(zhì)量和一致性至關(guān)重要。但是，RSF不測量泄漏。包裝可以具有理想的RSF并且仍然在玻璃中具有裂縫。另一方面，低RSF確實(shí)指出了瓶/閉合界面處的泄漏風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　疑問9、一種泄漏測試方法能適用于所有產(chǎn)品包裝系統(tǒng)嗎？

　　許多泄漏測試方法都很有用，但沒有一種適用于所有應(yīng)用。在過去十年中，包裝完整性技術(shù)已經(jīng)大大改進(jìn)，以至于泄漏測試方法的工具箱對(duì)于各種產(chǎn)品包裝應(yīng)用是必不可少的。通常，真空衰減方法對(duì)于測試粉末填充的包裝和非蛋白質(zhì)的液體填充的包裝（10）是有效的。高壓泄漏檢測適用于許多含有液體配方的包裝系統(tǒng)（5）?；诩す獾臍怏w頂空檢測的頻率調(diào)制光譜對(duì)于需要真空或惰性氣體頂空的包裝非常有用（11）。這些非破壞性的快速泄漏測試方法是當(dāng)今主要的CCIT工具。隨著技術(shù)的進(jìn)步，其他方法可能會(huì)成為泄漏檢測的最前沿，完全依賴微生物挑戰(zhàn)和染料進(jìn)入測試的時(shí)代即將落幕。

　　疑問10、容器封閉系統(tǒng)的完整性得到驗(yàn)證后，還需要CCIT嗎？

　　單一產(chǎn)品包裝完整性驗(yàn)證研究提供了一種時(shí)間點(diǎn)測量，在產(chǎn)品生命周期質(zhì)量保證方面幾乎沒有價(jià)值。它沒有考慮日常運(yùn)營變化或包裝組件批次之間的差異。此外，它不保證常規(guī)生產(chǎn)和發(fā)布的產(chǎn)品是不可或缺的。